从东汉覆灭到唐朝统一全国，历时390多年，这期间虽经过了三国、两晋、南北朝和隋朝等王朝的更迭，但西域和中原地区的联系始终没有中断。
三国时，曹魏王朝承袭汉制，在新疆的海头(现在罗布淖尔)、高昌设西域长史和戊己校尉，在今哈密以南置伊吾县，隶属敦煌郡，这是中原郡县制推行到西域的最早记录。
西晋王朝又承袭曹魏管辖新疆的办法，仍设戊己校尉和西域长史驻高昌、海头，监护西域各地，而西域各地首领也多接受西晋的册封，其爵位、封号形同中原的诸侯王。
公元316年，西晋灭亡，中国北方虽然出现了许多割据政权，但他们也没有放弃对西域的管辖。期间，前凉还在今吐鲁番地区设高昌郡，任命太守管辖，郡以下设县、乡、里。这种推行中原郡县制的措施，比曹魏又进了一步。
4世纪中叶，已在陕西建立起前秦王朝的苻坚，曾派使与西域各地通好。382年，苻坚命骁骑将军吕光率军进驻龟兹，不久吕光回师凉州，建立后凉王朝，又命其子吕覆为西域大都护，驻守高昌，以后的西凉、北凉等王朝，也统治了西域部分地区。
公元386年，鲜卑拓跋部首领建立北魏王朝，并逐渐统一中国北方，西域一些地区曾派官员到北魏首府平城朝贡。北魏很重视对西域的开拓，曾“遣使者二十辈使西域”，北魏还在罗布淖尔地区设鄯善镇、焉耆镇，命韩拔为假节征西将军、领护西戎校尉、鄯善王，驻守鄯善，管辖西域。
从北魏到隋朝建立，中国处于南北朝对峙的近200年的时间里，西域各地与中原地区经济、文化的交流仍延续不断，高昌、焉耆、疏勒、竭磐陀、于阗、鄯善等地都多次深入到内地，对北魏、西魏、北周和萧梁王朝纳贡，保持着从属的关系。
公元581年，隋朝统一全国，结束了中国内地数百年分裂割据的状态，为统一西域提供了有利条件。而且，隋朝专门设立了西戎校尉，负责处理有关西域的事务。
公元618年，中国历史上曾以强盛著称的唐王朝建立，唐朝统一全国后，采取多种措施，使西域与祖国内地各方面的联系大大向前推进。 唐朝经营西域，实行两种行政管理制度。一种是与内地一样，实行郡、州、乡、里制度，主要是在今新疆东部，包括伊州(州治在今哈密)，西州(州治在今吐鲁番)，庭州(州治在今吉木萨尔)。另一种与其他边疆地区一样，实行都护府、都督府、州制。
安西都护府所属16个都督府，辖天山南路和葱岭以西广大地区。北庭都护府所属昆陵、蒙池二都护府(其又分30多个都督府)，辖天山北路和巴尔喀仆湖在内的广大地区。唐玄宗推行节度使制以后，西域置安西四镇节度使和伊西北庭节度使，与安西、北庭二都护府并存。
随着行政机构的建立，唐朝的政令有效地推行到西域，如实行了均田制、租庸调法、府兵制、稽查户口。推行法律和管理贸易交通等，也都与内地基本一致。当时新疆各族人民也同内地各族人民一样，成为唐朝的编户。
唐朝政治制度在西域实行以后，社会经济包括农业、水利、畜牧业、手工业、交通运输等都有发展。这种情况促进和密切了西域与内地经济文化的交流，当时西域运往内地的商品主要有牲畜、毛织品、玉石、香料、药材等；内地运往西域的主要有丝绸、铁器、漆器、茶叶等，内地造纸术也传人西域。在文化交流上，远比以往广泛，不少汉文书籍流传到西域。以上这些，都反映了唐代新疆同内地在政治、经济、文化方面的密切关系已达到了很高的程度。
唐朝后期，原来居住在鄂尔浑河流域的回鹘人，由于遭受雪灾、瘟疫，加之内部纷争，招引了另一个游牧民族黠戛斯的袭击，被迫西迁或南移，大部分进入西域。其中在安西、西州立足的回鹘部落首领向唐朝称臣，接受唐廷的册封。西迁的回鹘人在西域经过长时期的生活，逐渐与原来的土著居民相融合，使新疆的民族成分发生了深刻变化，这对新疆的历史发展，产生了深远的影响。
隋唐是中国封建社会的鼎盛时期。中央集团政府凭其强大国力，积极经营西域，加强了中原地区和西域各地的政治、经济、文化的联系，因而西域各民族都获得了发展和进步，涌现了许多政治家、军事家、文学家、艺术家和科学家。他们以杰出的才华，为维护祖国的统一大业，丰富祖国的历史和文化作出了贡献。这许许多多的风流人物，为中华民族的文明历史增添了光辉，永为后人所纪念。
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